Aborto recurrente de etiología aloinmune / Alloimmune recurrent spontaneous abortion

Los mecanismos que subyacen la reproducción humana son muy complejos, por lo que cualquier pérdida gestacional implica el tener que considerar diversas etiologías, más aun si se trata de pérdidas gestacionales recurrentes dentro de las que la inmunidad juega un papel especialmente importante. Desde hace varias décadas, el factor aloinmune ha sido reconocido como un desencadenante frecuente de la interrupción del embarazo, haciéndose de esta forma relevante su estudio en mujeres con aborto recurrente. En el presente artículo, a partir de una búsqueda sistemática de información, se revisan con detalle los aspectos relacionados con la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento del aborto recurrente de etiología aloinmune, buscando con esto sensibilizar al profesional de la salud sobre su consideración ante una mujer con pérdida recurrente de la gestación.

The mechanisms underlying the human reproduction are very complex, so any pregnancy loss implies the need of considering various etiologies, even more if those pregnancy losses are recurrent within which the immunity plays an important role. Since decades, the alloimmune factor has been recognized as a frequent trigger of the pregnancy interruption, thus becoming relevant its study in women with recurrent miscarriage. In the present article, through a systematic search of information, details concerning to the physiopathology, diagnosis and treatment of the recurrent miscarriage of alloimmune etiology are reviewed, looking to sensitize the health professional about its consideration when evaluating a woman with recurrent pregnancy loss.

Importancia de alteración cromosómica en parejas, como causa de aborto recurrente: revisión sistemática de la literatura / Chromosomal alterations in couples with recurrent miscarriage: systematic review of the literature

Objetivo: Determinar la frecuencia de alteraciones genéticas en uno o ambos progenitores de parejas con aborto recurrente. Método: Se buscaron artículos en inglés en las bases de datos MEDLINE y PUBMED entre los años 1990 y 2013 que reportaran estudio de cariograma en parejas con aborto recurrente y que no se hubieran sometido a técnicas de reproducción asistida. Resultados: La frecuencia de alteraciones cromosómicas fue variable en los distintos trabajos analizados con variaciones importantes en el número de pacientes incluidos. Aunque los trabajos analizados usaron diferentes números para definir el aborto recurrente, no hubo diferencias en la frecuencia de alteraciones genéticas al considerar 2 o más abortos versus 3 o más. La translocación recíproca fue la alteración más frecuentemente encontrada. Las alteraciones cromosómicas fueron más frecuentes en mujeres que en hombres. Conclusión: El análisis cromosómico es fundamental en el estudio de las parejas con aborto recurrente. En aquellas parejas portadoras de alguna alteración, es esencial que se realice un consejo genético adecuado y se debe sugerir la realización de diagnóstico prenatal en embarazos futuros.

Objective: To determine the frequency of genetic alterations in couples with recurrent miscarriage. Methods: We searched articles in English in MEDLINE and PUBMED databases between 1990 and 2013, which reported karyotype analysis in couples with recurrent miscarriage and that had not been subjected to assisted reproduction techniques. Results: The frequency of chromosomal alterations differ among different studies, furthermore we found a significant variation in the number of patients included. Although articles studied used different numbers to define recurrent miscarriage, there were no significant differences in the frequency of genetic alterations among couples with at least 2 or at least 3 miscarriages. The reciprocal translocation alteration was the most frequently found genetic alteration. Chromosomal alterations were more frequent in women. Conclusion: Chromosomal analysis is essential in the study of couples with recurrent miscarriage. In those couples carriers of some alteration, is essential to perform a genetic counseling and should be offered prenatal diagnosis in future pregnancies.

Descripción de la presencia de anticuerpos antianexina V, cardiolipina y B2-glicoproteína I en mujeres con pérdidas gestacionales recurrentes en la ciudad de Medellín, Colombia / Describing the presence of anti-annexin V antibodies, cardiolipin and B2-glycoprotein 1 in females suffering recurrent pregnancy loss in Medellin, Colombia

Objetivo: describir la frecuencia de anticuerpos antianexina V en una serie de mujeres que presentaron aborto recurrente en la ciudad de Medellín. Materiales y métodos: se llevó a cabo una serie de casos constituida por mujeres sanas que acudían a consulta ginecológica por historia de pérdidas gestacionales recurrentes caracterizadas por dos o más abortos en el primer trimestre de gestación, en dos instituciones prestadoras de servicios de salud de segundo y tercer nivel de complejidad, y a la consulta privada de algunos ginecólogos de la ciudad de Medellín que aceptaron participar en el estudio. Se excluyeron las mujeres con diagnóstico de síndrome antifosfolípido secundario. Se evaluaron las características sociodemográficas, los antecedentes obstétricos y médicos con énfasis en hipertensión arterial y trombosis. También se evaluaron los anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico, número de anticuerpos antiß2-GPI y número de anticuerpos antianexina V. La información se tabuló en una hoja de cálculo de Microsoft Excel y se procesó en el programa estadístico Stata 10.0, en el análisis estadístico se utilizó estadística descriptiva. Resultados: se encuestaron 65 mujeres con edades entre los 18 y 46 años, la mitad de las pacientes reportaron 2 abortos antes de la décima semana, y la otra mitad después de esta. En los resultados de los anticuerpos anticardiolipina se encontró que el 4,6% (3) de las pacientes presentaron anticuerpos positivos IgM y el 3,1% (2) tenían anticuerpos positivos IgG. El 3,1% (2) de las mujeres presentaron anticuerpos antiß2-GPI IgG e IgM. El 4,6% (3) de las pacientes presentaron anticuerpos positivos antianexina IgG y un 12,3% (8) de estas presentaron un resultado indeterminado.Conclusiones: se evidencia la presencia de anticuerpos antianexina en las pacientes estudiadas, aunque un subgrupo de mujeres presentó un resultado indeterminado; surge la hipótesis de que la anexina V podría ser un factor importante e independiente de los anticuerpos cardiolipina y β2-GPI en las pérdidas gestacionales recurrentes.

Objective: Describing anti-annexin V antibody frequency in a series of females suffering recurrent abortion in Medellin. Materials and methods: A series of cases was compiled, consisting of healthy females attending gynecological consultation who had a background of recurrent pregnancy loss (RPL), characterized by two or more abortions during the first three months of pregnancy. The females were attending a second- and third-level complexity healthcareproviding institution and/or private consultation with some gynecologists in Medellin who agreed to participate in the study. Females diagnosed with secondary antiphospholipid syndrome were excluded. Socio-demographic characteristics, obstetric and medical background emphasizing hypertension and thrombosis were evaluated, as were anti-cardiolipin antibodies, lupus anticoagulant, number of anti-â2-GPI antibodies and number of anti-annexin V antibodies. Such information was tabulated on a Microsoft Excel sheet and processed using Stata 10.0 statistical software; descriptive statistics were used for statistical analysis. Results: 65 females were surveyed, their ages ranging from 18 to 46 years. Half the patients reported 2 abortions before the tenth week and the other half following such time. Anti-cardiolipin antibody results revealed that 4.6% (3) of the patients proved positive for IgM antibodies and 3.1% (2) positive for IgG antibodies. 3.1% (2) of the females had IgG and IgM anti-â2-GPI antibodies. 4.6% (3) of the patients were positive for anti-annexin IgG antibodies and 12.3% (8) had an indeterminate result. Conclusions: Anti-annexin antibodies were detected in the patients surveyed in this study, although a subgroup of females had an indeterminate result. This led to advancing a hypothesis that annexin V could be an important and independent factor for cardiolipin and â2-GPI antibodies in recurrent pregnancy loss.Conclusions: Anti-annexin antibodies were detected in the patients surveyed in this study, although a subgroup of females had an indeterminate result. This led to advancing a hypothesis that annexin V could be an important and independent factor for cardiolipin and β2-GPI antibodies in recurrent pregnancy loss.

El intervalo entre aborto espontáneo y una nueva concepción no afecta el resultado perinatal / Interval between spontaneous abortion and a new pregnancy does not affect perinatal outcome

Objetivo: Determinar la probabilidad de un nuevo aborto espontáneo en función del tiempo que transcurre entre un aborto previo y una nueva concepción. Método: Estudio de cohorte retrospectivo, realizado en Clínica Dávila y Hospital Parroquial de San Bernardo, entre enero de 2007 y septiembre de 2008. Se incluyen mujeres sanas, fértiles, con antecedente de un aborto espontáneo y que dentro de 12 meses posteriores a dicho evento vuelven a concebir. La ocurrencia de un nuevo aborto fue definida como variable dependiente y el tiempo entre el aborto espontáneo y una nueva concepción como variable independiente. Dentro de las variables de control se consideró la edad de la paciente, nivel educacional y la paridad. Se utilizó un modelo de regresión logística múltiple para determinar la asociación entre la variable dependiente e independiente. Resultados: 69 mujeres fueron incluidas en el análisis. La tasa de abortos observada fue de 11,9 por ciento. El 86,2 por ciento logró un parto de término con recién nacido sano. El modelo de regresión logística explicó el 50,3 por ciento de la variación de los datos. Los resultados muestran que por cada mes que transcurre entre un aborto y una nueva concepción el OR de un nuevo aborto disminuye en 7 por ciento, sin embargo, esta asociación no es estadísticamente significativa (OR: 0,93; IC95 por ciento: 0,72 a 1,2). Conclusión: En este estudio el intervalo entre un aborto espontáneo y una nueva concepción, no afecta el resultado perinatal.

Objective: To determine the probability of a new spontaneous abortion based on the time between a previous abortion and a new conception. Methods: Retrospective cohort study realized in Clinica Davila and Hospital Parroquial de San Bernardo, Santiago, Chile, between January 2007 and September 2008. Inclusion criteria: multiparous women with no chronic diseases, a history of one spontaneous abortion and a subsequent pregnancy within 12 months. The occurrence of a new abortion was defined as a dependent variable, and the interval between spontaneous abortion and the new conception as an independent variable. The control population was matched by patient age, educational level and parity. A multiple logistic regression model was used to determine the association between the dependent and independent variables. Results: The sample size was 69 women. The spontaneous abortion rate was 11.9 percent. 86.2 percent of the patients continued their pregnancy and achieved a term birth with healthy newborns. The logistic regression model explained 50.3 percent of the variation in the data. The results of this study shows that for every month that passes between a spontaneous abortion and a new conception, the odds ratio of a new abortion decreases up to 7 percent, although this association was not statistically significant (OR: 0.93; 95 percent CI: 0.72 to 1.2). Conclusion: In this study the interval between spontaneous abortion and a new pregnancy, does not affect perinatal outcome.

Efecto de los anticuerpos antifosfolipídicos en la formación y degradación de la malla de fibrina en pacientes con aborto recurrente / Effect of antiphospholipid antibodies on the formation and lysis of fibrin network in patients with recurrent miscarriage

En el presente trabajo se estudió el proceso de formación y disolución de la malla de fibrina y la generación de plasmina en un grupo de pacientes con aborto recurrente (AR) debido a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (N= 10), mujeres con AR sin el síndrome antifosfolipídico (SAF) (N= 6) y se comparó con un grupo de mujeres sanas (N= 8). Del grupo de pacientes estudiadas con SAF, nueve fueron positivas para anticuerpos anticardiolipina (aCL), cinco para la anti-b2-glicoproteína I (anti-b2GPI), cuatro para ambos anticuerpos, una para anticuerpos antiprotrombina (aPT) y anticoagulante lúpico (AL). El proceso de formación de la fibrina y su disolución fue estudiado por turbidimetría y la generación de plasmina mediante sustrato cromogénico S2251. Las curvas de polimerización de la(s) paciente(s) con AR sin SAF y AL presentaron un incremento en la pendiente y turbidez final, comparado con las del grupo control de mujeres sanas. La velocidad de disolución del coágulo fue mayor en la paciente con AL (21 ± 0) 10-4 DDO/seg y en las AR sin SAF (19,6 ± 5,7) 10-4 DDO/seg, comparado con el grupo control (14,5 ± 2,8) 10-4 DDO/seg. La generación de plasmina estuvo incrementada solamente en las AR sin SAF (85 ± 24%) comparado con 52 ± 3% en el grupo control, p= 0,005. Los cambios observados en el proceso de polimerización y fibrinólisis de la(s) paciente(s) con AR sin SAF y AL pudieran estar relacionados con el incremento en los niveles de fibrinógeno, mientras que los de la generación de plasmina con la entidad mórbida.

The present work was intended to study the process of fibrin formation and lysis and plasmin generation in a group of patients with recurrent miscarriage (RM), due to the presence of antiphospholipid antibodies (N= 10); as well as in women with RM without the antiphospholipid syndrome (APS) (N= 6), compared with those of a group of healthy women (N= 8). In the group of patients with APS, nine were positive for antibodies against cardiolipin (aCL), five for anti-b2-glycoprotein I (anti-b2GPI), four for both antibodies, and one for antibodies against prothrombin (aPT) and lupus anticoagulant (LA). Fibrin formation and lysis was followed by turbidity and plasmin generation using chromogenic substrate S2251. The polymerization curves from RM patients without APS and the LA patient showed an increased slope and maximum turbidity compared to those of the control group. The speed of lysis was higher in the LA patient (21 ± 0) 10-4 DOD/seg and the RM patients without APS (19.6 ± 5.7) 10-4 DDO/seg, compared to that of the control group (14.5 ± 2.8) 10-4 DDO/seg. Plasmin generation increased only in RM patients without APS (85 ± 24%) against the control group (52 ± 3%), p= 0.005. The changes observed in the fibrin polymerization and lysis process of women with RM without APS and LA seem to be related to their higher fibrinogen levels, while the increased plasmin generation was related to the patients´ morbidity.

Aborto recurrente / Recurrent pregnancy loss

Aproximadamente 1-3 por ciento de parejas en edad reproductiva experimentan 3 ó más abortos espontáneos consecutivos, lo que se define como aborto recurrente. La evaluación debe incluir una detallada historia clínica y examen físico, seguida de una serie de exámenes protocolizados destinados a detectar los factores más frecuentemente involucrados en esta patología (anatómico, cromosómico, inmunológico, endocrinológico y trombofílico). El manejo debe basarse en evidencias, evitando tratamientos experimentales o sin sustento científico, e incluyendo siempre un adecuado soporte emocional, tan necesario en estas parejas. A pesar de los esfuerzos por dilucidar los orígenes del aborto recurrente, sigue existiendo un 50 por ciento de casos sin causa aparente, los cuales suelen lograr tasas de embarazo exitoso de hasta 70 por ciento sin mediar tratamiento médico alguno.

Approximately 1-3 percent of reproductive age couples experience3 or more consecutive pregnancy losses, which is known as recurrent pregnancy loss. The evaluation must include a detailed clinical history and physical examination, followed by a diagnostic screening protocol in order to detect the most frequent factors involved in this disorder (anatomic, chromosomic, immunologic endocrinologic and thrombophilic). Management must be evidenced based, avoiding experimental or unproven treatments, and always including an adequate emotional support, so necessary for these couples. In spite of every effort made to find out the origins of recurrent pregnancy loss, 50 percent of couples remain with unknown diagnosis, however, they may reach up to 70 percent of successful future pregnancies even without medical treatment.

Técnicas emergentes en medicina reproductiva: diagnóstico cromosómico del primer corpúsculo polar del ovocito / Emerging techniques in reproductive medicine: chromosomal diagnosis of the oocyte first polar body

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGD) se ha convertido en una herramienta de rutina para la detección de anormalidades cromosómicas o genéticas, en muchos países del mundo. Se han reportado más de 20.000 ciclosde PGD, desde su desarrollo hace más de 20 años, habiendo nacido más de 4.000 niños hasta el año 2007. En Chile, esta técnica es realizada por la Unidad de Medicina Reproductiva de Clínica Las Condes, y se realiza sólo en la variante previa a la fecundación, en donde se biopsia el primer corpúsculo polar y sólo se insemina a los ovocitos encontrados cromosómicamente sanos. Las indicaciones más comunes para este tratamiento son: 1) evitar el aborto en pacientes con aborto recurrente sin explicación anatómica ni clínica; 2) mejorar las tasas de implantación en mujeres mayores de 37 años con antecedentesde procedimientos anteriores en los que se transfirieron embriones de buena calidad; 3) evitar el nacimiento deniños con enfermedades de origen cromosómico en mujeres mayores de 39 años.

Pre-implantational Genetic Diagnosis has become a common tool in most countries of the world. In almost 20 years since its development, it has been reported more than 20,000 cycles of PGD and till 2007, more than 4,000 children have been born. In Chile, this technique is done by the Unit of Reproductive Medicine of Clínica Las Condes. It is done only in the mode previous to fertilization. In where we study polar bodies and only chromosomically healthy oocytes are inseminated. The most common indications for this treatment are: 1) to avoid abortions in patients with recurrent abortion without anatomical nor clinical explanation; 2) to improve implantation rates in women older than 37 years of age, with previous procedures in which good quality embryos were transferred; 3) to avoid birth of children with diseases of chromosomal origin in women over 39 year of age.

Enfoque actual del aborto recurrente: [revisión] / Current approach in recurrent pregnancy loss: [review]

El tema de aborto recurrente ha tenido diversos planteamientos, de acuerdo a los progresos en la genética y biología molecular y conforme se avanzó en mejores métodos clínicos de diagnóstico. En la presente revisión, hacemos un alcance sobre losactuales conocimientos sobre la etiología, diagnóstico y manejo del aborto recurrente, así como su repercusión en la pareja que sufre de subfertilidad por esta causa.

Recurrent pregnancy loss study approach has been related to progress in genetics and molecular biology as well as better diagnosis methods. In this review we recall current knowledge on the etiology, diagnosis and treatment of recurrent pregnancy loss, as well as its repercussion in the couple with subfertility due to this cause.

Embarazo ectópico esplénico: reporte de caso y revisión de la literatura / Splenic ectopic pregnancy: a case report and literature review

El embarazo esplénico primario es considerado la forma más rara de embarazo extrauterino, con sólo pocos casos bien documentados reportados. En el presente reporte se informa un caso de embarazo esplénico en una mujer de 32 años con historia de aborto recurrente, que se presentó con cuadro de abdomen agudo y hemoperitoneo. El embarazo esplénico requiere esplenectomía de urgencia y debe ser considerado en el diagnóstico diferencial en mujeres en edad reproductiva con aborto recurrente y abdomen agudo.

Primary splenic pregnancy is considered to be the rarest form of extrauterine pregnancy, only a few well-documented cases having been reported. We report a case of splenic pregnancy in a 32-year-old woman having poor obstetric history, presenting acute abdomen and haemoperitoneum. Splenic pregnancy requires an emergency splenectomy and should be considered in the differential diagnosis of acute abdomen in reproductive-aged women, particularly if they have had recurrent abortions.

Pseudoxantoma elástico con complicaciones tardías y asociaciones infrecuentes / Pseudoxanthoma elasticum with late complications and unusual associations

El pseudoxantoma elástico (PXE) es un trastorno hereditario poco común del tejido conectivo, que se caracteriza por lesiones cutáneas, oculares y cardiológicas originadas por fragmentación y calcificación de las fibras elásticas. La mayoría de casos se hereda con un patrón autosómico recesivo, y, en menos proporción, autosómico dominante. El propósito del presente reporte es dar a conocer un caso de pseudoxantoma elástico con complicaciones tardías y asociaciones infrecuentes, como son una ECV (enfermedad cerebro vascular) recidivante, abortos recurrentes, la presencia de un bocio multinodular unilateral derecho, fibromatosis uterina gigante no sintomática, hipertensión arterial, y un antecedente no bien clarificado con respecto a la presencia de diabetes mellitus.

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is connective tissue's rare inherited disorder, characterized by skin, eye and cardiac lesions, originated by fragmentation and calcification of elastic fibers. Most cases are inherited with an autosomal recessive pattern, and in a little proportion, with an autosomal dominant pattern. This paper has the purpose of reporting a case of pseudoxanthoma elasticum with late complications and unusual associations, such as recidivated stroke, recurrent aborts, right multinodular unilateral goiter, giant uterine fibromatosis, arterial hypertension, and an unclear antecedent of diabetes mellitus.

Frecuencia de mosaicismos de baja proporción del cromosoma x en parejas con antecedente de aborto recurrente / Frequency of Low-level Mosaicism in X-Cromosome in Couples with Antecedent of Recurrent Miscarriages

El aborto recurrente se presenta entre el 1 y 7% de las parejas. Su etiología comprende factores genéticos, inmunológicos, anatómicos, hormonales, metabólicos, trombofílicos e infecciosos. Con el objetivo de establecer la frecuencia de mosaicismos de baja proporción en cromosomas sexuales, en una población de parejas con antecedente de aborto recurrente, se hizo un estudio citogenético prospectivo caso- control en 20 parejas, remitidas al Laboratorio de Biogenética del Centro Colombiano de Fertilidad y Esterilidad (CECOLFES). Se hizo valoración clínico-patológica, estudios anatómicos, hormonales, infecciosos, andrológicos y genéticos. Como técnicas citogenéticas se usaron el método convencional de bandeo GTG para el estudio de anomalías cromosómicas numéricas y estructurales y el método molecular de Hibridación in situ con Fluorescencia (FISH) para confirmar los mosaicismos en cromosomas sexuales. De acuerdo con los hallazgos paraclínicos de las parejas estudiadas, el diagnóstico mostró factores inmunológicos (75%), anatómicos (30%), hormonales (25%), masculinos (25%), infecciosos (25%), genéticos (15%) e idiopático (10%). Como resultados del estudio citogenético de las parejas, hubo un 10% de mosaicismos de baja proporción en cromosomas sexuales en dos mujeres abortadoras cuyo diagnóstico final incluyó factor genético e infeccioso y factor genético e inmune respectivamente. Sólo se es- tudió citogenéticamente el 10% de los productos de aborto de todas las parejas. Se concluye la evidencia multifactorial de la patogénesis del aborto recurrente, el subdiagnóstico del factor genético en las parejas remitidas y la necesidad de focalizar investigaciones futuras en la interpretación citogenética y asociación clínico-patológica de los mosaicismo de baja proporción en cromosomas sexuales con el aborto recurrente.

Recurrent miscarriage occurs in around 1 to 7 percent of couples. The etiology involves genetic, immunologic, anatomic, hormonal, metabolic, thrombophilic and infectious factors. With the aim of establishing the frequency of low-level mosaicism in the X-chromosome, in a population of couples with prior recurrent miscarriages, a prospective case-control cytogenetic study took place on 20 couples, at the biogenetic laboratory in CECOLFES (Colombian Center of Fertility and Sterility). Clinical pathologic evaluation, anatomic, hormonal, infectious, andrologic and genetic studies were performed. As a conventional method in cytogenetic techniques, banding GTG was used for the study of structural and numeric chromosomal abnormalities whereas the molecular method of Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) was used to confirm the mosaicism in sexual chromosomes. According to paraclinic results from the participating couples, diagnosis showed immunologic (75%), anatomic (30%), hormonal (25%), male (25%), infectious (25%), genetic (15%) and idiophatic factors (10%). Results from the cytogenetic analysis, were 10% of low-level mosaicism in the X-chromosome in two women whose final diagnosis included genetic and infectious factors for one and genetic and immunologic factors for the other. Only 10 % of the total miscarriages from the couples were evaluated. Conclusions include aspects such as multifactorial evidence of pathogenesis in recurrent miscarriage, the sub-diagnosis of genetic factors and the need to focus future investigations on cytogenetic interpretation and the clinicalpathological association between low-level mosaicism in the X-cromosome and recurrent miscarriage.